Magritte a belgiumi Lessines-ben született Leopold Magritte legidősebb fiaként. Első rajzóráit 1910-ben vette. 1912-ben anyja öngyilkosságot követett el, és a Sambre folyóba vetette magát. Magritte jelen volt a holttest kiemelésénél. Anyja lebegő holttestének képe, arcát takaró ruhája ihlethette 1927-1928 közti festménysorozatát, melyeken az arcok anyaggal takartak (ld. Les Amant). Bár Magritte maga nem kedvelte ezt az értelmezést. Brüsszelben, az Académie Royal des Beaux-Arts -ban tanult két évet, 1918-ig. 1922-ben elvette Georgette Bergert, akivel már 1913 óta ismerték egymást.

Magritte egy tapétagyárban dolgozott, poszter- és hirdetéstervezést végzett. 1926-ban aztán szerződést kötött a brüsszeli Galerie la Centaure-ral ami lehetővé tette, hogy minden idejét a festésnek szentelje. 1926-ban készítette első szürrealista festményét, az Elveszett zsokét (Le jockey perdu). 1927-ben rendezte első kiállítását Brüsszelben, túlnyomórészt absztrakt művekből. A kritikusok szörnyülködtek a képek láttán.

Sikertelenségétől depressziósan Magritte Párizsba költözött. Itt élt 1927 és 1930 között. Megismerkedett Giorgio de Chiricosszal, a metafizikus festővel aki nagy hatást tett rá. Jó példa erre, a Chiricos által „a szeretet dalá”-nak keresztelt műve; benyomásai ebben öltöttek formát.

Ahogy a Galerie la Centaure bezárt, visszatért Brüsszelbe. Brüsszel akkoriban a kultúra iránt érdeklődő baráti körök találkozóhelye volt. Itt ismerkedett meg André Bretonnal – akinek szürrealista baráti köréhez tartozott Paul Éluard, Joan Miró, Hans Arp is –, később pedig Salvador Dalíval. Öccsével ügynökséget alapított. Ez jelentette a megélhetést számára. Apja 1928 augusztusában elhunyt.

1929 és 1966 között több újság és lap szerkesztője volt. Több rövidfilmet is forgatott. Az impresszionisták felé orientálódott továbbra is. Belépett a belga kommunista pártba; majd kilépett onnan, és előadásokat tartott saját munkáiról.

Belgium német megszállása alatt a II. világháború során Brüsszelben maradt, ami szakításhoz vezetett Bretonnal. Ebből az időből való munkáin régi pesszimizmusát és erőszakos hangvételét látjuk viszont.

New Yorkban képeit két retrospektív kiállításon mutatták be: először a MOMA -ban 1965-ben, majd a Metropolitan Múzeumban 1992-ben.

Magritte hasnyálmirigyrákban halt meg 1967. augusztus 15-én. Schaarbek-i temetőben, Brüsszelben temették el.

A nyilvánosság érdeklődése az 1960-as években nőtt meg jelentősen művei iránt. Képzetei különösen a pop-art, a minimalista és a konceptualista művészeket ihlették meg. 2005-ben a 9. helyet érte el a De Grootste Belg (a legnagyobb belga) vallon listáján. A flamand listán a 18-ik lett.

André Breton szerint: " Mi a szürrealizmus? Kakukktojás, amit René Magritte a fészekbe le képes rakni. "

Tökéletes, technikás munkái gyakran jelenítenek meg egyszerű tárgyakat szokatlan kontextusban, új jelentést kölcsönözve a megszokott dolgoknak. A tárgyak reprezentációs használata, másként mint aminek látszanak, tipikus technika nála. Egy alma, egy pipa, egy Bowler kalap, a függöny, a tojástartó, a tojás, és az oroszlán képe visszatérő formák nála. A „képek árulása” (La trahision des images) egy pipát mutat be oly módon, hogy az dohányreklám érzetét keltse. Magritte a pipa alá a következő szöveget festette: „ez nem egy pipa” (Ceci n est pas une pipe), mely ellentmondásnak tűnik, de gyakorlatilag igaz – a festmény nem egy pipa, ez a pipa képe. Ahogy maga mondja:

"Egy képet nem szabad felcserélni a dologgal, amit az ember megérinthet. Meg tudja tömni az én pipámat ? Természetesen nem. Ez csak egy vázlat. Ahogy rá is írtam a képre, hogy ez nem egy pipa, az úgy is van. A narancsszelet másolata egyáltalán nem ehető."

Magritte ugyanezt az ugratást művelte egy alma lefestésével. A gyümölcsöt realisztikusan ábrázolta, majd belső felvételt készített róla, vagy keret eszközként alkalmazza, hogy ezzel is tagadja, a tárgy valódi alma voltát. Ezekben a „Ceci n’est pas” munkákban Magritte kiemeli: nem az számít ,hogy mennyire közel, realista módon ábrázolunk, a dolgot magát „per se” – az, mint kanti „noumenon” csak megjelenítés marad a vásznon.

Művészete a szürrealizmus reprezentatívabb stílusa pl. Joan Miró automatikusabb stílusához képest. A fantaszikumból hozzáadott elemek munkáit elméssé és érdekessé teszik. Más híres festmények szürrealista változatát is elkészítette.

A művész maga a következőképp írja le festményeit:

„Képeim látható alakok melyek semmit sem titkolnak, misztériumot hordoznak. Amint nézik a képeket, az emberek ezt az egyszerű kérdést teszik fel maguknak: Mit akar ez jelenteni? Nem jelent semmit, mert a misztérium nem mást jelent, mint az ismeretlent.”